Nem kizárt, hogy a hosszú élet titka egy elhanyagolt, sorvadó szervünkben lapul: a csecsemőmirigyben

Amit csak a mesterséges intelligencia vett észre az „elfeledett” mirigyről.

1996-ban egy kaliforniai kriobiológus – Gregory Fahy, aki akkoriban már az átültetésre váró szervek fagyasztásos tartósításán (vitrifikáción) dolgozott – besétált a saját orvosához, és rávette, hogy írjon fel neki egy hónapnyi növekedési hormont.

Őt egyetlen, patkányokon végzett tanulmány győzte meg arról, hogy vissza lehet növeszteni a csecsemőmirigyet (más néven tímuszt a szegycsont mögött ülő, mogyoró méretű immunszerv, amely a T-sejteket, az immunrendszer egyik legfontosabb sejttípusát „neveli fel”) – azt a szervet, amelyről évtizedekig azt hitték, hogy pubertás után gyakorlatilag feleslegessé válik. Az MRI-felvételek szerint Fahyt saját tímusza majdnem megduplázódott. Hogy fiatalabb lett-e tőle, azt már nehezebb megmondani – de annyi biztos, hogy energikusnak és legyőzhetetlennek érezte magát.

Harminc év eltelt, és ez a szerv, amit Nobel-díjas biológusok korábban jelentéktelen evolúciós balesetnek neveztek – valahogy úgy, miként a közbeszéd a férfiak mellbimbóját emlegeti –,

egyszerre csak a hosszú élet és a rákgyógyítás egyik legforróbb kutatási témája lett.

A fordulatot részben egy Nature cikk dolgozta fel – de a történet igazi csavarja nem is Fahy hormonkoktélja volt, hanem az, hogy hogyan lett ma már nem egyetlen ember önkísérletén, hanem több tízezer emberen alapuló, statisztikailag megbízható bizonyítékunk arra, hogy ez a szerv tényleg számít? Mert

mesterséges intelligencia vette észre azt, amit orvosok generációi hagytak figyelmen kívül rutin mellkasi CT-felvételeken.

Egy szerv, amit senki nem nézett meg rendesen

A tímusz különös sorsú szerv: gyerekkorban intenzíven termeli a T-sejteket, aztán a pubertás után zsugorodni kezd, és a legtöbb szövete zsírrá alakul. 40 éves korra a szerv a nyolcéves kori T-sejt-termelésének nagyjából negyedét adja, 65 évesen már csak a tizedét. Ebből a jelenségből (a szakirodalom „tímusz-involúciónak” hívja) vonták le évtizedekig azt a következtetést, hogy felnőttkorban a szerv lényegében leáll, és nem érdemes vele foglalkozni – az immunrendszer állítólag „kitermeli magát” a meglévő T-sejtek szaporodásából.

Csakhogy ez a feltételezés soha nem volt igazán megalapozott, egyszerűen senki nem vizsgálta nagy népességi mintákon, hogy mi történik azokkal, akiknek jól vagy rosszul öregszik a tímusza. A radiológiai szkennelés ehhez ugyanis nem volt elég pontos eszköz – amíg meg nem jelent egy mélytanulásos (deep learning: olyan gépi tanulási módszer, amelyben sok rétegű neurális háló önállóan tanulja meg felismerni a mintázatokat a nyers adatból, jelen esetben CT-képekből, emberi kézzel megadott szabályok nélkül) algoritmus, amely képes volt automatikusan kiolvasni a tímusz állapotát olyan CT-felvételekből, amiket eredetileg egészen más célra – tüdőszűrésre, szívvizsgálatra, rákdiagnosztikára – készítettek.

Amit az AI meglátott, s az orvosok nem

A Harvard Medical School-hoz és a Mass General Brighamhoz (bostoni egyetemi kórházrendszer) kötődő Mesterséges Intelligencia az Orvoslásban (AIM) program kutatói, Hugo Aerts vezetésével, előbb 5674 mellkasi CT-felvételen tanítottak be egy neurális hálót, amely 0 és 1 közötti „tímusz-egészség pontszámot” tud generálni bármilyen rutin mellkasi CT-ből – anélkül, hogy külön vizsgálatra vagy plusz sugárterhelésre lenne szükség. Ez az 5674 felvétel egy külön, előkészítő adathalmaz volt, teljesen független attól a két kohorsztól (közös jellemző alapján összeállított, hosszú időn át nyomon követett vizsgálati csoport), amelyen a modellt utána ténylegesen tesztelték. A modell a szerv méretét, alakját és belső szöveti szerkezetét elemezte, és úgy tanulta meg felismerni a funkcionális szövetet, hogy közben magától figyelt a tímusz anatómiai helyére – ezt a tudósok külön ellenőrizték aktivációs térképekkel, hogy a program tényleg a megfelelő szervre koncentrál, nem valami mellékes zajra.

Ezt a modellt aztán ráeresztették 27 612 ember – egészséges, tünetmentes felnőttek – adataira, két nagy amerikai kohorszban. Az eredmény két, egyszerre megjelent Nature-cikkben látott napvilágot még március 18-án. Az egyik szerint a magas tímusz-egészségű (mondhatni: jó állapotú tímusszal rendelkező) emberek körében 12 év alatt körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt a halálozás kockázata, 63%-kal alacsonyabb a szív- és érrendszeri halálozás, 36%-kal alacsonyabb a tüdőrák kialakulásának esélye a rossz tímusz-egészségűekhez képest – méghozzá életkortól, nemtől és dohányzási szokásoktól függetlenül. A frankfurti Goethe Egyetem kutatói, akik társszerzői voltak a munkának, külön kiemelték, hogy ez az első alkalom, amikor egy rutin CT-felvételből ilyen erős túlélési előrejelzést lehetett kiolvasni.

Rákbetegek, akiknél számított, mi történik a mellkasukban

A második tanulmány még közelebb hozza a témát a mindennapi orvosi gyakorlathoz. Az immunterápia (ezen belül is a ma legelterjedtebb checkpoint-gátló gyógyszerek, olyan szerek, amelyek kikapcsolják azt a „féket”, amit a daganat állít a szervezet saját T-sejtjei elé, hogy azok újra rátámadhassanak a rákos sejtekre) forradalmasította a rákgyógyítást, de a betegek nagy részénél nem, vagy csak korlátozottan hat – és eddig szinte kizárólag a daganatot magát vizsgálták, hogy megjósolják, kinél fog működni. Senki nem nézte meg, milyen állapotban van a beteg immunrendszere, mielőtt elkezdik a kezelést.

A szerzők 3476, immunterápiával kezelt rákbeteg CT-felvételét futtatták át a modellen – tüdőrákos, melanómás, vese-, emlő- és más daganattípusú betegekét. A magas tímusz-egészségű tüdőrákos betegeknél 44%-kal alacsonyabb volt a halálozás kockázata, és a hatás még azoknál a betegeknél is megjelent, akiknél a hagyományos biomarkerek (PD-L1 fehérjeszint, tumor mutációs teher) csekély esélyt jósoltak volna a sikerre.

Vagyis lehet, hogy két, papíron egyformán rossz kilátású beteg közül az egyiknél mégis jobban fog működni a kezelés – csak épp a tumor helyett a saját immunrendszerük állapota miatt. A kutatók egy külön, brit TRACERx-vizsgálat vérmintáin azt is igazolták, hogy a magas tímusz-pontszámú betegek vérében ténylegesen több és sokfélébb T-sejt kering – tehát a képen látott jel nem véletlen mintázat, hanem valódi biológiai működést tükröz.

A Mass General Brigham közleménye szerint Aerts azt mondta: a tímusz évtizedek óta a leginkább figyelmen kívül hagyott szervek egyike, pedig hiányzó láncszem lehet abban, hogy miért öregszik másképp két ember, és miért nem hat ugyanaz a rákkezelés mindenkinél.

A hormonkoktél és az epigenetikus óra

Miközben az AI a diagnózist forradalmasítja, a beavatkozás oldalán még mindig Fahy jutott a legmesszebbre.

A csecsemőmirigy visszanövesztésére kidolgozott protokollját (növekedési hormon, DHEA nevű hormonkészítmény és metformin nevű cukorbetegség-gyógyszer kombinációja, amelyet hetente négyszer injekcióznak) ma egy Intervene Immune nevű kaliforniai cég viszi tovább klinikai vizsgálatokban, amelyeknek ő a tudományos igazgatója. Önkénteseken végzett vizsgálatban egy év kezelés után a résztvevők epigenetikus órája (epigenetikus óra: olyan mérőszám, amely a DNS-en található apró kémiai jelölések – metilációs mintázatok – alapján becsüli meg valakinek a biológiai, nem a naptári korát) átlagosan két és fél évvel fiatalodott vissza.

A befektetők is felfigyeltek: januárban egy bázeli biotech cég, a TECregen 10 millió svájci frankot gyűjtött össze tímusz-regeneráló terápiák fejlesztésére, tavaly októberben pedig a Zag Bio nevű, kifejezetten a csecsemőmirigyre fókuszáló cég indult el 80 millió dolláros tőkével. Kockázatitőke-befektetők és gyógyszercégek rohamozzák Fahyt és a terület más kutatóit.

A tudóscsapat óva int attól, hogy a módszert rögtön klinikai használatba vegyék. A modell egyelőre kutatási eszköz, nem diagnosztikai teszt, és a szerzők szerint még nemzetközi, sokféle népességen végzett validálásra van szükség, mielőtt bárki rutinszerűen „tímusz-pontszámot” kapna a leletében. De az irány világos: egy olyan szervünket, amit fél évszázadig lényegtelennek gondoltak, most egy algoritmus rehabilitálja – és talán néhány éven belül ugyanolyan rutinszerűen fogják nézni a csecsemőmirigyet egy mellkasi CT-n, mint ma a szív méretét.