Túl a nagyotmondásokon: hol segít ma valójában az AI a gyógyításban

A Nobel-díjas Jennifer Doudnával közösen alapított génszerkesztő cég vezetője szerint néhány súlyos genetikai betegségcsoport öt-tíz éven belül akár el is tűnhet. A mesterséges intelligencia lehetőségeiről azonban meglepően higgadtan beszél.

Dr. Trevor Martin a San Franciscó-i Mammoth Biosciences társalapítója és vezérigazgatója. A céget Jennifer Doudnával, a CRISPR-alapú génszerkesztés kidolgozásáért 2020-ban kémiai Nobel-díjat kapott kutatóval, valamint Janice Chennel és Lucas Harringtonnal közösen alapította. A Mammoth az emberi szervezeten belül végzett, következő generációs CRISPR-alapú génszerkesztő terápiákat fejleszt. Célja, hogy a természetben található CRISPR-rendszerek sokszínűségét kihasználva „olvassa és újraírja az élet kódját”, és tartós gyógymódot kínáljon a genetikai betegségekre.

Trevor Martint a The Neuron: AI Explained című műsor házigazdái, Corey Noles és Grant Harvey csaknem egyórás interjúban kérdezték arról, csakugyan eljöhet-e a mesterséges intelligencia olyan áttörése, amely milliók életét változtathatja meg. Martin feltűnően józanul beszél arról, hol segít ma valóban az AI a biológiában és a gyógyításban, és hol nem.

Mit akar megváltoztatni a Mammoth?

A cég nagyjából nyolc éve vált ki Doudna laboratóriumából azzal a céllal, hogy beváltsa a genetikai orvoslás ígéretét. Minden új technológiánál ugyanaz történik, mondja, legyen szó a gőzgépről, a félvezetőkről vagy az AI-ról: az emberek mindent az első pár évben várnak tőle, aztán csalódnak. A valóban átalakító technológiák öt-tíz év alatt váltják be, amit ígérnek. A CRISPR most éppen ennek a ciklusnak a közepén jár. Az ezzel kapcsolatos első tanulmányok körülbelül tizenöt éve jelentek meg, ami a biológiában rövid idő, még ha az AI világában örökkévalóságnak tűnik is.

Martin szerint jelenleg egyetlen jóváhagyott CRISPR-terápia létezik, a sarlósejtes betegség kezelésére, de a következő években több májbetegségre is jöhet engedélyezett kezelés. Ezután az egyszeri kezelések robbanásszerű terjedésére számít. A sarlósejtes betegség ugyanakkor kivételes eset: vérbetegségről lévén szó, a sejteket ki lehet vonni a szervezetből, laborban szerkeszteni, majd visszajuttatni. Ennél

sokkal nehezebb a szervezeten belüli génszerkesztés, ahol a génszerkesztő eszköznek magától kell eljutnia a megfelelő sejtekhez, de csakis pontosan azokhoz.

A máj viszonylag könnyű célpont. Martin a szervezet szennyvíztisztító telepéhez hasonlítja, amelyen szinte minden átmegy, amit magunkhoz veszünk. Az agy, amelyet a vér-agy gát véd, vagy az izmok viszont jóval nehezebben elérhetők. A legtöbb embernek pedig éppen az ezekhez kötődő betegségek jutnak eszébe, ha genetikai betegségre gondol: az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az ALS vagy az izomdisztrófia. A Mammoth alapításának egyik fő oka ezért az volt, hogy olyan CRISPR-eszközöket fejlesszenek, amelyek az izmokba és az agyba is eljutnak.

Hogyan zajlik egy egyszeri génszerkesztő kezelés?

A beteg szemszögéből egészen egyszerűen. Egy májat célzó kezelés infúzióként érkezik: az ember néhány órát ül kényelmes fotelben, nagyjából úgy, mint egy dialízisközpontban, csak rövidebb ideig, és közben jellemzően semmit sem érez. A szerkesztés zöme napok alatt lezajlik, a gyógyszer pedig hetek alatt gyakorlatilag teljesen kiürül a szervezetből. A DNS-ben létrehozott változás viszont megmarad.

A májba a hatóanyagot lipid nanorészecskék juttatják el; hasonló technológiát használtak a koronavírus elleni mRNS-vakcinák is. A cégvezető szerint a módszer különlegessége a következő:

a beteg csak rövid ideig kap gyógyszert, de ha a kezelés megfelelően működik, elméletben soha többé nem kell orvoshoz mennie ezzel a betegséggel, mert a kezelés a betegség okát szünteti meg, nem a tüneteit.

Mi is az a CRISPR?

A betűszó feloldása (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) magyarul nagyjából csoportosan elrendezett, szabályos közökkel elválasztott, rövid, palindrom ismétlődéseket jelent. (Palindromnak az olyan szót, kifejezést vagy számot nevezzük, amely előre- és hátrafelé olvasva is ugyanaz, mint mondjuk a görög, a radar vagy a 16461.)

Martin elmondja, hogy a technológia a baktériumok immunrendszeréből származik. Ha a baktérium találkozott már vírussal, annak kis darabját eltárolja a saját génállományában, és ezt úgynevezett Cas-fehérjével párosítja. A vezető RNS-nek nevezett szakasz megmondja a fehérjének, hogy hol kössön, a fehérje pedig az illeszkedő vírus-DNS-t feldarabolja.

Doudna laboratóriuma ismerte fel, hogy ez a mechanizmus általánosítható, és a baktériumokból kiemelve emberi gyógyításra vagy akár növények szerkesztésére is használható. Így a biológiát úgy lehet kezelni, mint egy számítógépet.

Emberi terápiánál a vezető RNS-t úgy tervezik, hogy a génállomány milliárdnyi bázispárja közül pontosan egyetlen helyre vezessen. A Mammoth legelőrehaladottabb gyógyszerjelöltje a magas trigliceridszint ellen készül, és az APOC3 nevű gént célozza. A fehérje elvágja a DNS-t ezen a helyen, a sejt javítómechanizmusa pedig végül hibát ejt: ha tökéletesen állítaná helyre a szakaszt, a fehérje újra vágna. A pontatlan javítás összekeveri a gén „betűit”, és a gén kikapcsol.

A módszer nagy előnye, hogy programozható: ugyanaz a fehérje új vezető RNS-sel más célpontra irányítható. Korábban minden új célponthoz új fehérjét kellett tervezni, ami lassú volt, és kevésbé pontos eredményt adott. Erre az alapra épülnek a vágás nélküli, finomhangoló szerkesztési technikák is.

Hogyan használja a Mammoth a mesterséges intelligenciát?

A műsorvezetők a cég munkatársaitól úgy tudják, hogy a Mammoth nagyjából 34 milliárd fehérjét tartalmazó adatbázisban keres új CRISPR-rendszereket. Martin szerint az AI-jal végzett munkájuk három szakaszon ment át. Doktori évei alatt ezt még egyszerűen gépi tanulásnak, sőt alkalmazott lineáris algebrának hívták.

Az első szakaszban óriási adatbázist építettek a világ minden tájáról gyűjtött mikrobiális DNS-minták adataiból: folyóból vett mintából, asztal letörléséből, növény gyökeréből. A mikroorganizmusok más-más vírusokkal találkoznak, ezért a CRISPR-rendszereik is eltérnek. Statisztikai módszerekkel azt keresték, mi hasonlít az eredeti Cas9-fehérjére, a jelölteket pedig robotizált laborban, egyszerre több tízezer kísérletben próbálták ki.

A természetből kiemelt fehérjék többnyire önmagukban egyáltalán nem működnek, ezért át kell tervezni őket.

Az új rendszerek keresésének egyik legfontosabb oka a méret volt. A Cas9 a fehérjék között óriás, nagyjából 1400 aminosavból áll, ezért alig fér bele azokba az ártalmatlanná tett vírusokba, amelyek a hatóanyagot a májon és a véren túli szövetekbe is eljuttathatnák. A Mammoth olyan rendszereket talált, amelyek harmadakkorák vagy még kisebbek.

A második szakaszban már azt kérdezték a gépi tanulási modellektől, milyen változtatásokkal lehetne egy fehérjét emberi sejtben tízszer hatékonyabbá tenni. A lehetséges kombinációk száma billiós nagyságrendű, ezért jó becslésekre van szükség arról, mi működhet.

A harmadik szakaszt a nagy nyelvi modellek hozták el: velük már teljesen új, Cas-szerű fehérjéket lehet generálni. Ezek gyakran egyáltalán nem működnek, néha viszont elfogadhatóan. Martin szerint tudomány és művészet keveréke eldönteni, melyikre érdemes sok laboratóriumi munkát szánni.

Így jutottak el a természet utánzásától a természet újratervezéséig.

Miért éppen a fehérjékre összpontosít a biológiai AI?

Martin erre az utcai lámpa hasonlatával felel. Aki kocsmából hazafelé tántorogva elejti a kulcsát, a lámpa alatt keresi, mert ott lát.

A biológiában két helyen van tömeges adat: a DNS- és RNS-szekvenálásban, ahol a régóta használt nagy áteresztőképességű gépek billiószámra termelik a bázispárokat, és a fehérjék térszerkezetében, amelyről tudósok ezrei évtizedek alatt gyűjtöttek drága, de kiválóan rendezett adatokat. Az AI-kutatás azért ezekre koncentrál, mert itt van adat, ez pedig nem feltétlenül jelenti, hogy itt a legnagyobb a haszon. Martin szerint szerencsére ezek a területek valóban termékenyek is.

Melyik adat hiányzik a leginkább?

Az, amely a preklinikai eredményeket összekötné a klinikai kimenetekkel. Martin szerint ma minden AI-munka a preklinikai szakaszban folyik. Gyakran idézett adat, hogy a preklinikai jelöltekből nagyjából minden századik, az első embervizsgálatig eljutó gyógyszerekből pedig minden tizedik válik sikeressé:

ha az AI a legjobb gyógyszerkutatók szintjét érné is el, ez a minden tizedik akkor is megmaradna, hiszen éppen a legjobbak munkája vezet ehhez az arányhoz.

Több klinikai vizsgálat segítene, de ez társadalmi kockázatvállalás kérdése. Kína például gyors és egyesek szerint lazán vett vizsgálatokat folytat, és az utóbbi időben nem megfelelően jelentett halálesetekről is szóltak hírek. Martin szerint erről a társadalomnak kell döntenie. A sikertelen vizsgálatokról rendezett adatokkal jelenleg csak a nagy gyógyszercégek rendelkezhetnek, ezeket azonban érthető okból nem teszik nyilvánossá: szerinte valószínűleg csendben maguk tanítanak rajtuk modelleket.

Martin felhozza az iparágban terjedő pletykát, hogy egy AI-labor akár meg is vehetne egy gyógyszercéget az adataiért. Szerinte a piaci értékük alapján képesek lennének rá.

Kérdés viszont, hogy belevágnának-e egy olyan üzletbe, amely a filmiparhoz hasonlóan a nagy sikerekre épül, de a próbálkozások kilencven százaléka elbukik. Ráadásul az AI-t sokan nem szeretik. Martin a szülőföldjén, az amerikai Georgia államban ezt tapasztalja:

szerinte az adatközpontok elleni tiltakozásban a vízfogyasztás csak ürügy, valójában ez a tiltakozás az egyetlen terep, ahol az emberek úgy érzik, tehetnek valamit az AI ellen.

A gyógyszerfejlesztés az a terület, ahol még ők is elfogadnák a mesterséges intelligenciát, ha valódi eredményeket hozna, és ezek az AI megítélését is megfordíthatnák. A klinikai vizsgálatokban viszont emberek halhatnak meg, és kérdés, vállalna-e ilyen kockázatot egy AI-cég.

Mennyire vagyunk közel a valódi áttörésekhez?

Martin szerint a genetikai orvoslás közel van hozzá, és különösen jól használható benne az AI. Martint magát is meglepte, hogy a sejtek szerkesztése ma már jól megy, a nehezebb rész az, hogy tudjuk, hol kell szerkeszteni. A skizofrénia például erősen öröklődik, de akár száz génszakasz is szerepet játszhat benne. Itt az AI sokat segíthetne a mintázatok feltárásában.

A génszerkesztés további előnye, hogy a betegség okát változtatja meg. Ellenpéldaként az Alzheimer-kórt hozza: egy évtizeden át milliárdokat költöttek az agyi plakkok csökkentésére, miközben lehet, hogy a plakk csak következmény, nem ok.

Ígéretesnek tartja az AI-jal tervezett antitesteket is, de figyelmeztet: a mesterséges intelligenciára épülő biotechcégek első hulláma több mint tíz éve indult, és gyógyszereik nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ha a mostani, rendkívül magasra értékelt cégek tíz év múlva sem tudnak jóváhagyott gyógyszert felmutatni, az a bizalmat is meg fogja tépázni. Ezért szerinte a következő pár évben kézzelfogható sikerekre lesz szükség.

A szimulált tesztelés is eljöhet, de a biológia rendre meglepetést okoz. A modelleket tiszta adatokon tanítják, ahol egy kísérleti mintában csak két fehérje találkozik, a sejtben viszont százezer másik is jelen van, és ezek bármelyike megkaparinthatja a célpontot. Nem az a cél, hogy a gyógyszerjelöltek tíz százaléka helyett mind sikeres legyen. Már az is óriási eredmény lenne, ha a sikerarány tízről húsz százalékra nőne, hiszen ez kétszer annyi gyógyszert jelentene.

Lesz-e a biológiában is önmagát fejlesztő AI?

Martin szerint a magát egyre jobbá tevő mesterséges intelligencia először valószínűleg a programozásban jön el. Utána az a kérdés, hogy ez a képesség átvihető-e a laboratóriumi biológiára. Eleinte rosszul fog menni, de ha a modell valóban képes önmagát fejleszteni, gyorsan javulni fog.

A modellek fejlődését fokozatosnak látja, eddig egyetlen ugrás sem döbbentette meg úgy, ahogyan az a közösségi médiában lenni szokott. Inkább a modellek „személyiségének” változását érzi, és jónak tartja, hogy egyre kevésbé hízelgők, mert a hízelgés a tudományban kifejezetten káros tulajdonság.

A hosszú ideig önállóan dolgozó AI-ágenseket a biológiához különösen jól illőnek tartja, mert a kutatás sok egyszerű, de fontos lépés láncolata: adatletöltés, tisztítás, elemzés, szakirodalmi összevetés. A tisztán számítógépes munka szerinte hat-tizenkét hónapon belül eléri a határait, ezután valódi laboratóriumi adatok kellenek. A labor viszont heteket is igénybe vehet egy-egy válasszal, és Martin szerint éppen ezért fordulnak a tudományos AI-cégek gyakran az anyagtudomány felé, hiszen ott sokszor másodpercek alatt kiderül, működik-e valami.

Kiválthatják-e a laborban növesztett szövetek az embert?

A laborban növesztett miniatűr szervek, az organoidok régóta léteznek, és Martin is izgalmasnak találta őket doktorandusz korában. Ha idegsejtekből növesztik őket, az agy egyes részeire emlékeztető képletek alakulnak ki.

Az AI miatt valószínűleg újra divatba jönnek, de Martin nem számít arra, hogy lényegesen jobban előrejelzik az emberi eredményeket, mint az egérkísérletek. Szerinte az egér, a sejttenyészet és a majom mellett csak egy újabb adatforrást adnak a növesztett szövetek.

Mit vár öt-tíz éven belül?

Martin szerint ha a génszerkesztés területén tartósan és közös erővel dolgoznak, öt-tíz éven belül olyan világban élhetünk, ahol nincsenek örökletes máj- és vérbetegségek. Ezt ő maga is merész kijelentésnek mondja, de úgy látja, a cél már látótávolságban van, még ha klinikai vizsgálatok sora és a nehezebb célpontoknál további fejlesztés is kell hozzá.

Az izmokra és az agyra ugyanez tíz-húsz évet vehet igénybe. Emlékeztet arra is, hogy a humán genom 2000-ben bejelentett feltérképezése után sokan azonnali gyógyulást vártak, és a biotechnológia a dotkom-lufihoz hasonló csalódási szakaszon ment át. Most, huszonhat évvel később azonban szerinte valóban látszik az út.

Milyen messze van a személyre szabott orvoslás?

A műsorvezetők egy nemrég megjelent hírre utalnak, amely szerint AI segítségével személyre szabott mRNS-alapú kezelést készítettek egy melanómás beteg számára. Martin szerint egy genetikai betegségre személyre szabott kezelés már ma is elérhető lenne, ha elég pénz állna rendelkezésre.

A kérdés az, hogyan lehet tömegesen elérhetővé tenni. A génterápia hagyományosan drága, a gazdag nyugati országok kiváltsága, miközben például a sarlósejtes betegség leginkább Afrikában gyakori.

Ezért a Mammoth olyan kezeléseken dolgozik, amelyek milliókhoz juthatnak el. Ebben segít, hogy a lipid nanorészecskék gyártását a világjárvány alatt minden korábbinál nagyobb léptékben és olcsóbban tanulták meg. Ha a kezelés olcsó, olyan ritka betegségek kezelésébe is érdemes belevágni, amelyekben csak néhány ember szenved.

Hogyan árazzák az egyszeri gyógymódot?

Martin felveti, milyen lenne például egy egyszer beadható, tartós hatású GLP-1-kezelés a ma rendszeresen szedett fogyasztószerek helyett. Az egyszeri kezelés ára lehetne alacsonyabb, mint egy egész életen át szedett gyógyszer összköltsége, ez azonban sokakat így is visszariaszthat. Martin hangsúlyozza, hogy hasraütésszerű számokat mond, de harminc év alatt kétmillió dollárt fizetni egészen más, mint egyszerre félmilliót.

Az Egyesült Államokban az emberek nagyjából háromévente biztosítót váltanak, mert a biztosítás a munkahelyhez kötődik, ezért egyik biztosító sem szívesen fizetne olyan kezelést, amelynek hasznát a következő biztosító élvezi. Megoldás lehet a részletfizetés, akár egyfajta egészségügyi jelzálog: a biztosító csak addig fizet a génszerkesztő cégnek, amíg a beteg gyógyult marad. Martin szerint a gyógyszeripar ettől nem keresne kevesebbet, mert jóval több betegséget kezelhetne, mint ma.